中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黃波團(tuán)隊(duì)：

破解CAR-T細(xì)胞治療引發(fā)炎癥風(fēng)暴之謎

3年前，當(dāng)FDA（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）批準(zhǔn)CAR-T細(xì)胞療法應(yīng)用于治療B淋巴細(xì)胞白血病時(shí)，這種以活的細(xì)胞作為藥物治療疾病的時(shí)代帷幕被徐徐拉開(kāi)。

炎癥風(fēng)暴的困惑

所謂的CAR-T細(xì)胞治療是指，采用基因工程的手段，人為地改造T細(xì)胞，使其表面表達(dá)一種嵌合抗原受體（CAR），以達(dá)到高度有效地識(shí)別腫瘤細(xì)胞的目的。目前，CAR-T細(xì)胞治療主要應(yīng)用于B淋巴細(xì)胞白血病以及多發(fā)性骨髓瘤的治療。同時(shí)，它也在實(shí)體瘤以及非腫瘤疾病如心肌纖維化、自身免疫性疾病等進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段。

“T細(xì)胞是機(jī)體殺異常細(xì)胞最重要的‘戰(zhàn)士’，但是體內(nèi)識(shí)別腫瘤細(xì)胞的T細(xì)胞數(shù)量并不多，導(dǎo)致腫瘤不能被機(jī)體控制。而CAR-T細(xì)胞療法就是等于給這些‘戰(zhàn)士’鑲嵌了‘慧眼’。”近日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所副所長(zhǎng)黃波教授在接受《中國(guó)科學(xué)報(bào)》采訪時(shí)表示， CAR-T細(xì)胞治療重新點(diǎn)燃一些癌癥患者的生命之光。

但不幸的是，CAR-T細(xì)胞治療會(huì)引發(fā)非常嚴(yán)重的炎癥風(fēng)暴（學(xué)名為炎癥因子釋放綜合征CRS）。更為麻煩的是，CAR-T細(xì)胞治療效果越好，這種炎癥風(fēng)暴越強(qiáng)，而過(guò)強(qiáng)的炎癥風(fēng)暴能夠直接導(dǎo)致患者死亡。因此，闡明CAR-T細(xì)胞治療引發(fā)炎癥風(fēng)暴的免疫機(jī)理，通過(guò)機(jī)制找到有效干預(yù)手段, 成為細(xì)胞治療領(lǐng)域的重大科學(xué)問(wèn)題。

值得稱(chēng)道的是，這一科學(xué)問(wèn)題被黃波團(tuán)隊(duì)所揭示。該團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，CAR-T細(xì)胞攻擊白血病細(xì)胞，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞腫脹而爆裂，腫瘤細(xì)胞裂解所釋放的物質(zhì)強(qiáng)烈激活巨噬細(xì)胞，后者釋放大量致炎因子，進(jìn)而引發(fā)病人體內(nèi)炎癥風(fēng)暴。相關(guān)研究結(jié)果于1月18日在線發(fā)表于《科學(xué)免疫學(xué)》雜志。

焦亡與凋亡兩種不同的細(xì)胞死亡方式

黃波表示，CAR-T細(xì)胞是人工改造的T細(xì)胞，其殺傷腫瘤細(xì)胞引發(fā)腫瘤細(xì)胞腫脹裂解，醫(yī)學(xué)上將這種細(xì)胞死亡方式稱(chēng)為焦亡；但是，我們機(jī)體內(nèi)天然的T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞并不引發(fā)細(xì)胞腫脹，反而是使細(xì)胞越來(lái)越固縮，醫(yī)學(xué)上將這種細(xì)胞死亡方式稱(chēng)為凋亡。

焦亡和凋亡的本質(zhì)差別是，前者引發(fā)炎癥，是病理過(guò)程；而凋亡是細(xì)胞正常死亡形式，是生理過(guò)程，并不引發(fā)炎癥。

基于此，黃波團(tuán)隊(duì)深刻解析了造成兩種死亡方式其背后的機(jī)制。T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞主要是通過(guò)釋放兩種蛋白質(zhì)，分別稱(chēng)為穿孔素和顆粒酶來(lái)實(shí)現(xiàn)的。即穿孔素在腫瘤細(xì)胞表面打孔，顆粒酶順著孔進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)啟動(dòng)死亡程序。

研究人員發(fā)現(xiàn)，活化的CAR-T細(xì)胞所釋放的穿孔素和顆粒酶的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于自然的T細(xì)胞所釋放的量。這種量的差別導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)一種誘導(dǎo)焦亡的分子gasdermin E，被大量激活，該分子能夠高效在細(xì)胞膜表面打孔，導(dǎo)致細(xì)胞外的液體進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，從而使得CAR-T細(xì)胞所攻擊的腫瘤細(xì)胞走向焦亡。

為何會(huì)紅腫熱痛

細(xì)胞內(nèi)包含很多種分子，其一旦被釋放出來(lái)，即可刺激免疫細(xì)胞釋放炎癥因子。巨噬細(xì)胞是機(jī)體專(zhuān)職的吞噬細(xì)胞，其不僅吞噬入侵體內(nèi)的病菌，而且吞噬自身衰老的細(xì)胞及細(xì)胞碎片。不僅如此，巨噬細(xì)胞極容易被激活，釋放多種促炎因子。這些促炎因子作用于毛細(xì)血管，使得血管擴(kuò)張，血管通透性增加，血液滲出，并且周?chē)?xì)胞代謝加快，產(chǎn)熱增加，而促炎因子作用神經(jīng)末梢產(chǎn)生疼痛，最后出現(xiàn)炎癥的紅腫熱痛表現(xiàn)。

“CAR-T細(xì)胞所致的腫瘤細(xì)胞焦亡，使得細(xì)胞內(nèi)的能量分子ATP，被大量釋放，ATP強(qiáng)烈激活巨噬細(xì)胞，使得巨噬細(xì)胞大量釋放細(xì)胞因子，從而導(dǎo)致機(jī)體炎癥風(fēng)暴”，黃波說(shuō)。神經(jīng)毒性也是CAR-T細(xì)胞治療的副作用，但它通常與CRS相隨相伴出現(xiàn)。“炎癥因子也是神經(jīng)毒性的一個(gè)誘因，如果能從根源上抑制CRS，相信對(duì)神經(jīng)毒性也會(huì)起到控制作用。”

多個(gè)環(huán)節(jié)可避免CRS發(fā)生

談到此項(xiàng)研究的未來(lái)應(yīng)用，黃波認(rèn)為至少可以從三方面入手：第一，如果能從源頭上改變腫瘤細(xì)胞的死亡形式，使其從焦亡轉(zhuǎn)變?yōu)榈蛲觯@樣就可以從根源上控制CRS的發(fā)生；第二，消除ATP作用同樣也有可能成為抑制炎癥風(fēng)暴的治療手段；第三，采用藥物抑制巨噬細(xì)胞的活化，也能達(dá)到抑制炎癥風(fēng)暴的目的。

“這樣既不影響CAR-T細(xì)胞治療的效果，還能增強(qiáng)病人治療的安全性。同時(shí)，還可以對(duì)CRS發(fā)生以及嚴(yán)重程度給予預(yù)測(cè)，為患者選擇CAR-T細(xì)胞治療提供安全保障”，黃波說(shuō)。這項(xiàng)研究工作不僅對(duì)當(dāng)前的免疫細(xì)胞療法具有重要指導(dǎo)意義，還對(duì)自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)理以及正在興起的自身免疫性疾病的細(xì)胞療法，提供借鑒意義。

未來(lái)，該團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)深化研究，試圖解答腫瘤細(xì)胞如何逃過(guò)CAR-T細(xì)胞的殺傷，以及T細(xì)胞白血病為什么對(duì)CAR T細(xì)胞治療不敏感的科學(xué)問(wèn)題。

據(jù)悉，此項(xiàng)工作是黃波團(tuán)隊(duì)聯(lián)合國(guó)內(nèi)多家臨床醫(yī)院完成的，并獲得國(guó)家自然科學(xué)基金和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程的資助。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/ 10.1126/sciimmunol.aax7969

來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào) 作者：張思瑋