摘要：阿爾茨海默癥(AD)是一種慢性的神經(jīng)退行性疾病，一般發(fā)生在老年人身上，隨著病情的不斷發(fā)展，患者首先表現(xiàn)為記憶力降低進(jìn)而發(fā)展為語(yǔ)言功能障礙，以至于最后行動(dòng)能力喪失，給患者及其家人帶來了巨大的痛苦和沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，乃至對(duì)整個(gè)社會(huì)都產(chǎn)生了負(fù)擔(dān)，所以對(duì)治愈阿爾茨海默癥的相關(guān)的課題研究需要更深一步探索。本文主要介紹血腦屏障對(duì)靶向藥物的限制、腦部靶向遞藥系統(tǒng)的策略以及阿爾茨海默癥的靶向遞藥系統(tǒng)的分析。

　　阿爾茨海默癥是1907年由德國(guó)醫(yī)生首次提出來的，目前該病已經(jīng)發(fā)展成為老年群體中僅次于惡性腫瘤和心腦血管疾病的重要致死疾病，其又被稱為“老年癡呆癥”。該病患者一般表現(xiàn)為失語(yǔ)、執(zhí)行功能障礙、記憶下降等癥狀。截止目前，醫(yī)學(xué)上還沒有可以完全治愈的救治方案，而靶向藥物的出現(xiàn)可能會(huì)對(duì)開發(fā)治療AD特異性的抑制劑帶來啟發(fā)，未來可以通過這種方式研制出更加精準(zhǔn)治療的藥物。

　　血腦屏障對(duì)靶向藥物的限制

　　血腦屏障是腦組織與血液系統(tǒng)之間存在的保護(hù)屏障，對(duì)保護(hù)人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有非常重要的作用，但是對(duì)于藥物進(jìn)入腦內(nèi)治療有很大的限制作用，幾乎98%以上的藥物分子都難以突破其限制，這就對(duì)腦部相關(guān)疾病的治療上帶來了巨大的挑戰(zhàn)。研究發(fā)現(xiàn)分子量在500kDa以下和具有較高脂溶性的藥物才能穿過血腦屏障，在整個(gè)藥物數(shù)據(jù)庫(kù)里能用于治療腦中樞系統(tǒng)疾病的藥物只有極少數(shù)能達(dá)到這點(diǎn)。

　　目前，針對(duì)腦部?jī)?nèi)傳遞的藥物主要是通過以受體和轉(zhuǎn)運(yùn)體以及吸附介導(dǎo)透過血腦屏障的方式，或者以被動(dòng)擴(kuò)散透過血腦屏障的方式。此外正在研究的有通過內(nèi)耳和鼻腔方式達(dá)到腦部靶向傳遞藥物目的。

　　腦部靶向遞藥系統(tǒng)的策略

　　腦部靶向遞藥系統(tǒng)常用的有生物策略和化學(xué)策略，生物策略是目前科研人員研究最多的課題，其主要是吸附介導(dǎo)的遞藥方式、受體介導(dǎo)的遞藥方式和轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的遞藥方式。化學(xué)策略是以血腦屏障上的脂質(zhì)生物膜為目標(biāo)焦點(diǎn)，以脂質(zhì)介導(dǎo)的方式使藥物穿過血腦屏障的，該方式傳遞的藥物其脂溶性、氫鍵作用、分子量對(duì)遞藥系統(tǒng)起著決定性作用。

　　目前常見的腦靶向策略包括: 細(xì)胞穿膜肽介導(dǎo)、主動(dòng)靶向分子介導(dǎo)、吸附介導(dǎo)以及磁靶向介導(dǎo)的跨血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)。

　　阿爾茨海默癥的靶向遞藥系統(tǒng)

　　目前研究的阿爾茨海默癥靶向傳遞藥物主要通過脂質(zhì)體、納米粒、聚合物膠束和固體脂質(zhì)納米粒等載體傳遞的，這些載體經(jīng)過一定的靶向修飾可以很好地應(yīng)用到腦部靶向遞藥系統(tǒng)中。

　　使用脂質(zhì)體作為阿爾茨海默癥的靶向治療載體，能夠降低藥物的分布體積，可選擇性地提高藥物在靶部位的濃度，可以持續(xù)性的釋放藥物，從而提高治療的指數(shù)。使用納米粒載藥系統(tǒng)作為阿爾茨海默癥靶向治療的載體，可以使化學(xué)藥物通過腦部靶向遞藥的策略提高腦部的濃集，減少藥物對(duì)腦部或身體其他組織器官產(chǎn)生不良影響，進(jìn)而提高治療效果。使用聚合物膠束作為阿爾茨海默癥的靶向治療載體的優(yōu)勢(shì)在于可以自行組裝藥物的分子量在1～15kDa范圍內(nèi)，更有效的透過血腦屏障。使用固體脂質(zhì)納米粒作為阿爾茨海默癥靶向治療的載體，可以將藥物夾嵌或包裹在類脂核中，具有可以避免藥物的降解、控制藥物釋放或泄漏等優(yōu)點(diǎn)。

　　目前關(guān)于阿爾茨海默癥的靶點(diǎn)研究主要是作用于Aβ的藥物靶點(diǎn)和作用于tau蛋白的藥物靶點(diǎn)。由于阿爾茨海默癥的發(fā)病原因較為復(fù)雜，單一靶向藥物治療阿爾茨海默癥效果欠佳，難以從根本上解決問題，主要是因?yàn)閱我话悬c(diǎn)的理論忽略了體內(nèi)生物大分子或細(xì)胞內(nèi)互相影響產(chǎn)生的不良反應(yīng)。阿爾茨海默癥的發(fā)病機(jī)理較為復(fù)雜且互相影響，單一靶點(diǎn)或單一藥物治療很難有效的控制或治愈疾病，而目前靶向具備多樣性的藥物具有一定的副作用，還不能安全有效的治療阿爾茨海默癥患者，而且由于阿爾茨海默癥發(fā)病機(jī)制的不確定，所以目前研制出治愈該疾病的藥物具有很大的困難。

　　總結(jié)

　　隨著全球老齡化程度持續(xù)加深，阿爾茨海默癥患者數(shù)量也在不斷的遞增，對(duì)整個(gè)社會(huì)的發(fā)展具有很大的影響。由于阿爾茨海默癥的發(fā)病機(jī)制涉及多環(huán)節(jié)、多系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能異常，藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)及選擇是靶向藥物新制劑開發(fā)的重要前提。如何找到便捷、安全、高效的載藥方法，也同樣是腦部靶向給藥系統(tǒng)面臨的重大挑戰(zhàn)。